领泰生物:致力于蛋白降解技术研发,探索小分子药物创新空间【张江高科895创业营】

/2020-10-15/
原标题:领泰生物:致力于蛋白降解技术研发,探索小分子药物创新空间【张江高科895创业营】领泰生物是895创业营(第九季)医疗健康专场的优质项目之一。动脉网对89... ...

原标题:领泰生物:致力于蛋白降解技术研发,探索小分子药物创新空间【张江高科895创业营】

领泰生物是895创业营(第九季)医疗健康专场的优质项目之一。

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在周围绿植的掩映下,位于上海张江的中国药谷大厦不算高,也不算新。这里是国内医药创新的高地,诞生了许多明星企业和重大医药创新成果。如今,药谷大厦仍然是一个配套齐全的生物医药前沿创新孵化器,忙碌却安静,仿佛都能听到实验仪器碰撞的声音。

第一次见到冯焱博士是在药谷大厦的一间实验室,他一边向我简单介绍摆放有序的各类仪器的基本用途,一边说起自己的经历。冯焱博士本科毕业于南开大学化学专业,拥有中科院上海有机化学研究所有机化学博士学位,曾在美国密歇根大学和哥伦比亚大学开展药物化学研究。

从事药物化学研究近20年,冯焱博士积累了从药物发现到IND申报再到临床的新药研发和项目管理经验,曾经担任桑迪亚医药药物化学执行总监。后者是一家在国内新药研发领域排名前几位的颇具影响力的CRO公司,在国内活跃的很多创新药企业都或多或少与桑迪亚医药有关系。

冯焱博士商务照(受访者提供)

2019年,冯焱博士整合起一支具有多年、丰富的新药研发经历的科研开发团队和具有国际大药企、国内医药研发企业和CRO工作经验的管理运营团队,成立了领泰科技。新公司专注于治疗肿瘤和自身免疫相关疾病的新药及技术平台的研究和开发,已经建立起了不同于常规小分子药物和抗体药物的nano-SPUD?创新药研发和筛选平台,领泰生物目前有4个项目在研,计划在2年内完成临床前候选化合物的筛选、临床前研究试验并且提交新药临床试验注册申请。

小分子新药遭遇靶点瓶颈,蛋白降解技术成跨国药企布局热点

近年来,随着 “可成药” 靶点逐渐被挖掘出来,小分子药物的开发遭遇瓶颈。根据《人类蛋白质图谱》,5068 种蛋白质与疾病有已知关联,其中 3131 种因为不能被小分子药物和蛋白药物所调控,是为 “不可成药” 的靶点。剩下 的1937 种潜在的药物靶点中, 672 种已被证明为靶点并有药物批量上市,符合传统开发逻辑的潜在全新药物靶点可能不足 200 个。

研究人员开始转向那些一开始被认为 “不可成药” 的靶点,蛋白降解技术由此备受关注。冯焱博士告诉动脉网,人体细胞中存在着泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS),类似于细胞的垃圾处理站。“它们会降解折叠错误或不再需要的蛋白质、破损的细胞器,回收氨基酸来合成新的蛋白质。”冯焱博士指出,“在UPS中,细胞会给需要降解掉的蛋白质添加上一些泛素分子,就好像是给‘垃圾’打上了‘可回收’的标记。随后,这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体中进行处理。”

现阶段,在蛋白降解技术中,PROTACs 是最受创业者和投资者关注的一类。

PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras,即蛋白水解靶向嵌合体,脱胎于 2004 年获诺贝尔化学奖的一项发现。它一端是靶向目标靶蛋白的配体,另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体,两者通过一定长度的 linker相连接,可以对蛋白质进行特异性的降解。对于制药行业而言,PROTACs 最有意义的特性在于 “捕获” 蛋白质时不受蛋白质上的活性位点限制,在理论上可以靶向传统被认为“不可成药的靶点”。

近年来,跨国药企已经十分关注蛋白降解药物研发。自2017年以来,赛诺菲、辉瑞、吉利德、GSK等纷纷做了布局,成为这项制药新技术快速实现商业化的催化剂。

跨国药企布局蛋白降解药物的简单梳理(数据来源:动脉网整理)

2020年7月,赛诺菲以1.5亿美元首付、20亿潜在里程金加销售提成与致力于蛋白降解药物开发的美国生物技术公司Kymera达成合作意向,后者也在随后的8月,登陆美国NASDAQ市场。此外,Arvinas、Nurix、Monte Rosa等专注于蛋白降解药物开发的初创生物科技公司,也在这一时期成为行业明星公司,他们获得了大笔外部融资,快速推动新药研发进展。

技术路径得到临床初步验证

5个月前,Arvinas和BMS都在美国临床肿瘤学年会(ASCO)上公布了蛋白降解药物相关的临床试验数据,为这一创新治疗模式从临床前研究转化到临床期研究提供了必要的“概念验证”。

根据Arvinas公布的数据,在一项1/2期临床试验中,总计22名患有去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者接受了不同剂量的ARV-110治疗,后者是一款Arvinas开发的靶向雄激素受体的蛋白降解疗法。数据显示,其中一名患者在接受ARV-110治疗后,18周没有疾病进展,前列腺表面抗原水平与基线相比降低97%,而且肿瘤体积与基线相比缩小80%。另一名患者的前列腺表面抗原水平降低74%,并且维持30周没有疾病进展。在安全性方面,除两名患者出现潜在药物相互作用外,ARV-110在其它20名患者中表现出良好的安全性和耐受性。

BMS开发的蛋白降解疗法CC-92480源于治疗多发性骨髓瘤(MM)的获批疗法来那度胺(lenalidomide),但蛋白降解能力更强。在ASCO公布结果的1期临床试验中,11名MM患者中接受CC-92480治疗,客观缓解率(ORR)达54.4%,包括一名完全缓解(CR),一名很好的部分缓解(VGPR)。

不过,虽然已经具备了商业化的基础技术条件,现阶段的蛋白降解药物开发仍有一些难点亟待解决。一方面,目前的研究基本都围绕着已被验证的靶点展开,真正实现靶向 “不可成药” 靶点,还需要更多的努力。另一方面,蛋白降解药物在成药方面还需要更多精巧的设计,从而避免分子量大、水溶性差等问题。“蛋白降解药物过膜性和口服吸收较差,也是目前许多初创公司正在集中攻克的重点。”冯焱博士告诉动脉网。

以自建研发平台为特色的新药研发模式

冯焱博士告诉动脉网,蛋白降解药物开发在全球成为明星技术的同时,国内从事相关研发的团队却不多。这种差异已是寻常,毕竟新药开发是一项一将功成万骨枯的高风险工作,兼具资金密集型和智力密集型的特点,做孤注一掷的冒险并不全然是理性的尝试。所以在领泰生物,冯焱博士坚持采用“VC+Platform+IP+CXO”的经营策略,由专业的团队来完成整个新药开发流程中的特定环节,用专业的工具来降低特定风险。

将目前新药开发中常见的VIC模式关口前移,领泰生物强调自主开发的研发理念,他们在内部自建了研发平台,持续产出拥有全球自主知识产权的First/top few in Class创新研发管线,应用于临床需求未满足疾病领域,保持在研管线布局的自主性。

据冯焱博士介绍,领泰生物的科研开发团队由在化学、分子生物学、药理学、药代动力学、动物疾病模型、制剂、合成工艺、CMC等领域都有深厚科研功底的药物专家构成,他们具有自身免疫、肿瘤、代谢等疾病领域的独到见解,曾经成功地将数个小分子药物推进到中国和美国的临床研发阶段。依靠这支团队开发的特定蛋白泛素化及降解药物发现平台(SPUD?),领泰生物已经布局了分别针对肿瘤和自身免疫性疾病的4个临床前在研管线。

其中,以类风湿性关节炎为适应症的LT-04项目是领泰生物进展最快的在研产品。

冯焱博士告诉动脉网,全球病患对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗药物需求巨大,Humira(阿达木单抗)、Enbrel(伊那西普单抗)等治疗自身免疫性疾病的药物长期名列全球药物销售排行榜前茅。

《2017年度中国医药市场发展蓝皮书》显示,仅国内风湿、类风湿性关节炎药物市场就达480亿元。不同于欧美国家主要用单抗等生物制剂治疗类风湿性关节炎,国内化学药物占据66.3%的类风湿性关节炎药物市场。“如果LT-04项目可以快速成药上市,对于优化国内类风湿性关节炎患者的用药结构将有很大帮助。”冯焱博士表示。

此外,作为“VC+Platform+IP+CXO”经营策略的重要支撑,公司的运营管理团队由具有国际大药企、国内医药研发企业和CRO工作经验的人员组成,他们熟悉各类公司的管理模式。从零开始完成新药研发工作,需要极强的领导力、执行力和沟通能力来处理复杂的多元化工作。

冯焱博士有信心,领泰生物的运营管理团队能够有效建立和维系与各政府机关、学术机构、生物技术公司、制药公司以及外包服务公司的合作伙伴关系,帮助公司将技术能力快速转化为可以落地的产品。

写作参考:

蛋白降解疗法:首批临床疗效数据带来什么启示?

封面图片来源:123rf

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